溶瘤病毒免疫性疗法再次获得突破,新意识挑战

日期:2020-04-28编辑作者:生命科学

核心提示:胰腺癌总是来得很突然,发展又很快。这种疾病的高侵袭性一直是医学上的一个谜。Nature杂志发表的一篇文章描述了胰腺癌发展和扩散胰腺癌总是来得很突然,发展又很快。这种疾病的高侵袭性一直是医学上的一个谜。Nature杂志发表的一篇文章描述了胰腺癌发展和扩散的新发现,挑战了人们对这种致命癌症的现有认识。胰腺癌生长快而且转移率高,是一种非常致命的恶性疾病。2016年美国癌症协会的数据显示,胰腺癌患者的5年生存率在7-8%之间。虽然手术可以根治这种疾病,但胰腺癌在确诊时只有10–20%是可切除的,其它患者只能接受化疗。人们亟需了解这种可怕疾病背后的分子机制。Ontario癌症研究所的研究人员通过全基因组测序,在100个肿瘤中重建了胰腺癌的发展史。他们惊讶的发现,许多引发疾病的重要改变实际上是同时发生的,就像“大爆炸”一样。“这种疾病会从胰腺的局部癌症快速发展成转移性癌症。对胰腺癌的传统生物学认识与其临床表现并不合拍。如果不能将肿瘤生物学与临床实际联系起来,就很难在探索新疗法时取得进展。我们发现了与以往不同的胰腺癌发展路径,有助于从更好的视角看待这种疾病的临床问题。比如胰腺癌为何侵袭性这么强,发展得这么快,”文章第一作者Dr. Faiyaz Notta说。这项研究可以帮助人们更好的诊断胰腺癌,预测这种疾病的发展,判断它会在什么时候以哪种方式转移。在此基础上开发的胰腺癌诊疗方法有望为患者带来福音。此外,这些发现也可以应用于其它侵袭性肿瘤。转基因小鼠模型是分析基因功能的理想途径,为人们揭示了许多胰腺癌发展的基础信息。不过,建立转基因小鼠模型需要的时间比较长。慕尼黑工业大学的研究团队建立了基于转染的CRISPR/Cas9递送体系,该体系可以对胰腺基因组进行快速有效的多重编辑,以便全面理解胰腺癌的发展机制。这项研究发表在二月二十六日的Nature Communications杂志上。免疫疗法对特定类型的癌症有很好的疗效,特别是肺癌和黑色素瘤。不过,迄今为止免疫疗法还无法攻克胰腺癌。华盛顿大学的研究人员最近在这方面取得了突破。他们在Nature Medicine杂志上发表文章,证实免疫疗法结合FAK抑制剂可以有效对抗胰腺癌。科学家们发现胰腺癌与肿瘤微环境的交流,会削弱它们抵御溶瘤病毒的能力。Nature Medicine杂志发表的一项研究指出,胰腺癌与其支持细胞的互作会让它们在溶瘤病毒面前更加脆弱。而溶瘤病毒有望成为治疗胰腺癌的新希望。

在最新一期Science Translational Medicine杂志上,关于溶瘤病毒治疗癌症的新成果登上封面!科学家们用2篇论文证实,溶瘤病毒这类免疫疗法能够通过联合检查点抑制剂对抗多种癌症!在其中一项研究中,治愈率甚至达到了60%-90%!

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Bourgeois-Daigneault, Samson and their colleagues show how oncolytic virus treatment improves the efficacy of subsequent immune checkpoint blockade against different cancer types.(图片来源:Science Translational Medicine)

论文一对抗脑肿瘤,首次发现一种治疗性病毒能通过血脑屏障

在题为“Intravenous delivery of oncolytic reovirus to brain tumor patients immunologically primes for subsequent checkpoint blockade”的论文中,来自英、美的研究小组发现,一种可直接注射到血液中的病毒——呼肠孤病毒——能够用于治疗患有侵袭性脑肿瘤的患者。

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图片来源:Science Translational Medicine

此前,科学家们一直认为,由于血脑屏障的存在,病毒能够从血液进入大脑是不太可能的。这就意味着,研究人员使病毒进入大脑的唯一途径是,直接将病毒注入大脑中。这是非常具有挑战性的,也不能经常重复。然而,在这项新研究中,单次剂量的静脉滴注就实现了让病毒进入大脑中。

具体来说,研究包含的9名患者要么是身体其他部位的癌症扩散到了大脑中,要么患上了快速生长的神经胶质瘤。所有的病人都要手术切除肿瘤。但在进行手术的前几天,病人被注射了病毒。

在肿瘤被切除后,研究人员采集了样本,用以分析病毒是否抵达了大脑肿瘤部位。结果显示,在所有患者中,这些病毒都“成功了”。另外,呼肠孤病毒的存在刺激了人体自身的免疫系统,白细胞或“杀手”T细胞被吸引到肿瘤部位来攻击癌症。

此外,与对照组样本相比,注射呼肠孤病毒的患者组织具有更高水平的干扰素;同时,呼肠孤病毒上调了干扰素调控的基因表达,包括肿瘤中的PD-1/PD-L1轴。随后,研究也证实,在临床前胶质瘤模型中,加入PD-1阻断疗法到呼肠孤病毒治疗中增强了全身性治疗。

领导该研究的英国利兹大学的医学肿瘤学家Adel Samson博士说:“这是首次发现,一种治疗性病毒能够通过血脑屏障。更重要的是,它不仅到达了大脑肿瘤处,还刺激了机体攻击癌症的免疫防御。这开启了一种可能性,即这种免疫疗法可以用于治疗更多患有侵袭性脑癌的患者。”

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研究人员还表示,呼肠孤病毒疗法能够用于与其他癌症疗法联合,使它们变得更有效。因为这种病毒只感染癌细胞,并不“打扰”健康细胞,并且,接受治疗的患者只报告了轻微的流感样副作用。

目前,科学家们正在调查这种病毒免疫疗法延长和改善脑肿瘤患者生活的有效性。在一项已经进行的临床试验中,患者接受了放疗、化疗、手术以及呼肠孤病毒的联合治疗。

主持该试验的论文共同通讯作者、利兹大学临床肿瘤学教授Susan Short说:“我们希望,病毒在增强机体对肿瘤的免疫响应方面能带来额外的作用,即,增加被标准治疗、放疗和化疗杀死的肿瘤细胞数量。”

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图片来源:Science Translational Medicine

论文二对抗乳腺癌,治愈率达60%-90%

在另一篇题为“Neoadjuvant oncolytic virotherapy before surgery sensitizes triple-negative breast cancer to immune checkpoint therapy”的论文中,来自渥太华医院和渥太华大学的研究者们证实,溶瘤病毒与另一种免疫疗法——检查点抑制剂——的联合能够更成功地治疗乳腺癌。

研究人员在模拟了术后乳腺癌转移扩散的小鼠模型中测试了这种联合疗法。在这些模型中,病毒治疗在手术前进行,检查点抑制剂治疗在手术后进行。结果显示,溶瘤病毒与检查点抑制剂的联合治愈了60%-90%的小鼠。

论文的共同通讯作者兼第一作者Marie-Claude Bourgeois-Daigneault博士说:“这绝对是惊人的。我们能够在大多数实验小鼠中治愈癌症,甚至是在通常非常抵抗免疫疗法的小鼠模型中。尽管需要进一步的研究进行测试,但我们相信,同样的机制也能在人类癌症中起作用。”

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