新尝试模型揭露小孩子脑癌的致病机制,通过不

日期:2019-08-11编辑作者:生命科学

小儿恶性胶质瘤(Pediatric high-grade glioma)是导致儿童死亡的一类主要原因。而导致细胞癌变的原因一直以来被认为是参与大脑发育的关键蛋白的突变。然而,由于可靠的动物模型的缺乏,我们抑制无法对这一疾病进行深入的理解。最近,来自德国神经退行性疾病研究中心的研究者们开发出了一种新型的实验动物模型,能够准确地复制小儿恶性胶质瘤的病征,这一成果对于进一步理解该疾病的发生机制提供了有效的工具。相关结果发表在最近一期的《Cancer Cell》杂志上。

治疗脑肿瘤的费用很高,特别是对于儿童。超过一半的患有这些肿瘤的放射治疗患者会出现不可逆的认知衰退,这种副作用对年轻患者具有特别严重的后果。到目前为止,科学家一直无法测试防止这一问题的潜在策略,因为没有实验室模型可以忠实地捕捉到脑肿瘤的临床生命周期。

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但在11月13日发表在eLife杂志上的一项新研究中,加州大学旧金山分校的科学家报告了第一个胶质瘤动物模型

小儿恶性胶质瘤是一类威胁儿童生命健康的恶性癌症。组蛋白3.3,即一个调节基因表达的DNA结合蛋白的突变被认为是该类癌症发生的主要原因。“目前治疗这类癌症的方法包括手术,放疗与化疗。但成功率一直不高”,该研究的领导者,Paolo Salomoni教授说道。

  • 美国最具攻击性和最常见的脑癌形式 - 也可用于研究放射治疗对荷瘤大脑的长期影响。研究人员利用这种小鼠模型显示,暂时抑制大脑免疫系统关键成分的药物可以预防与辐射相关的认知能力下降。

“到目前为止,我们并没有可靠的用于研究该疾病内在分子机制的动物模型”,Salomoni说道:“这也是为什么我们希望开发出一类能够准确反映这一癌症的病理特征的小鼠模型。我们的发现支持了以往对于组蛋白3.3突变导致小儿恶性胶质瘤发生的说法,而且这一突变的影响在胚胎发育时期就已经存在。这意味着这类癌症或许早在妈妈的子宫中机会已经发生”。

治愈的代价

在这一研究中,作者通过遗传修饰的方式对小鼠组蛋白3.3进行突变。“这一模型将会帮助我们进一步理解该疾病的发生,以及能够帮助开发对应的治疗方法”。

美国国家癌症研究所估计,今年将有近24,000例新的脑癌病例。根据神经外科教授Nalin Gupta博士的说法,放射治疗是这些恶性肿瘤最常见的治疗方法之一,但确实造成了巨大的损失。

“放射治疗对儿童和成人的认知功能都有显着影响,”加州大学旧金山分校贝尼奥夫儿童医院儿科神经外科主任,新研究的共同高级作者古普塔说。“然而,年龄起着重要作用,辐射对幼儿的影响更为严重。”

早期的研究发现,在放射治疗后的几年中,幼儿的智商可能会下降8至12分。这些患者也可能表现出明显的行为变化。

“如果你和这些孩子交谈,他们会正常对你说话,”古普塔说。“但他们在解决问题,保留长期记忆和执行功能方面会遇到很多问题。有些人也表现出行为异常

  • 冲动,表现出来,脾气暴躁。”

为了找出放射治疗导致认知障碍的原因,Gupta与UCSF神经科学家Susanna Rosi博士合作,他是辐射神经学影响专家,他曾开发过小鼠模型来研究宇宙辐射如何影响宇航员。

辐射使免疫系统从朋友到敌人

罗西实验室之前的工作发现,将小鼠暴露于辐射会导致大脑免疫系统的激活 - 特别是一种称为小胶质细胞的细胞。

“当大脑的免疫系统受到侮辱,如辐射激活时,我们通常会发现小胶质细胞开始影响突触,”物理治疗系和神经外科学教授,新研究的共同资深作者罗西说。

但是在老鼠身上,激活免疫系统的同样侮辱也会导致它变得混乱。

“辐射等侮辱后免疫系统的激活最初是保护性的,”罗西说。“但随着时间的推移,激活仍然存在并且对神经元变得有害,而不是解决。”

在这些情况下,小胶质细胞继续监视大脑,但不再限制他们搜索受损区域。相反,他们开始攻击健康的大脑结构,导致认知障碍。研究人员认为,脑肿瘤的放射治疗可能会以类似的方式将免疫系统推向过度加速。

出现了一种新模式

众所周知,胶质瘤的存在和暴露于辐射会激活大脑的免疫系统,因此没有人知道免疫细胞是否会在肿瘤携带与无肿瘤大脑中以相同的方式对辐射产生反应。

“我们在本文中想要做的是模拟当你用放射治疗这些患者时脑肿瘤患者实际发生的情况。为此,我们必须开发一种胶质瘤小鼠模型,概括从发病开始在诊所发生的情况。通过放射治疗及以后的疾病,“加州大学旧金山分校海伦迪勒家庭综合癌症中心的成员古普塔说。

虽然脑癌的小鼠模型已经可用,但它们存在一个固有的缺陷:为了将癌症引入大多数小鼠,研究人员不得不关闭其免疫系统。但鉴于免疫系统在胶质瘤微环境和大脑对辐射的反应中起主要作用,依赖这些所谓的免疫受损小鼠的模型是不够的。

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Gupta和Rosi设计了一种方法,通过选择胶原瘤细胞和具有相同免疫谱的小鼠品系,在不关闭免疫系统的情况下将神经胶质瘤引入小鼠,从而使癌症在免疫正常小鼠中得以持续。使用该模型,他们能够使用更准确地反映临床中发生的情况的系统来研究治疗期间和治疗后的肿瘤生物学。

放射而非癌症会削弱认知

在这项研究之前,科学家们并不知道肿瘤是否会导致癌症患者的认知缺陷,或者这些影响是否仅仅来自于辐射。为了探究这个问题,研究人员对两组带有胶质瘤的小鼠进行了新的物体识别测试

  • 一种测试认知缺陷的方法,一组没有接受放射治疗,另一组接受过放射治疗。

NOR测试表明只有受照射的小鼠才会形成新的记忆;肿瘤本身似乎对认知能力没有影响,罗西说她之前的研究表明了解释。

“海马体 - 啮齿动物和人类的大脑区域,参与形成新的记忆 - 对辐射伤害更敏感,”她解释说。“我们已经使用了与其他皮层结构有关的其他测试,动物没有受到损害。辐射似乎特别伤害了学习和形成新记忆的大脑区域。”

药物可防止认知损害

在确定治疗 - 而不是疾病 - 引起的认知障碍后,研究人员想出了如何在放射治疗后防止免疫系统损害大脑部分。

Rosi的实验室此前已经证明,一种名为PLX5622的化合物,由位于加利福尼亚州伯克利的Plexxikon公司开发,可在照射前预防认知损害。该化合物通过抑制大脑中称为CSF-1R的受体起作用,CSF-1R通常在受伤后激活大脑的免疫系统。

“通过使用这种化合物在照射时消耗免疫系统并允许其自身重新填充,小胶质细胞不再用于改变突触。如果我们这样做,我们可以预防神经元损伤,从而防止认知照射后随时间发展的缺陷,“罗西说。

研究人员在放射治疗前将这种化合物给予荷瘤小鼠,并发现它们可以在不损害认知的情况下缩小肿瘤

  • 如果可以在人类患者中复制,这一结果具有深远的临床意义。

“理想情况下,我们能够在预定治疗之前向患者提供这种化合物,并首先防止形成认知缺陷,”Gupta说,并补充说他和Rosi希望将这项工作转移到临床试验中。

Gupta表示,另一种同时针对CSF-1R的Plexxikon化合物目前正在多项临床试验中进行测试,“一旦某种药物完成了另一种疾病的I期临床试验,如果你批准将它重新用于单独使用,则相对容易获得批准有证据证明它有效

  • 这是我们希望我们的研究能够提供的。“

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