基因科技大事件,肿瘤细胞坏死或凋亡过程中会

日期:2019-08-10编辑作者:生命科学

2017年,基因科技取得了长足进步,跟随基因谷一起回顾那些价值巨大的基因科技发展:

该技术仅需抽取人体外周血,通过捕获这些微量ctDNA中的甲基化位点改变,即可精确检测到肝癌、乳腺癌、结直肠癌、肺癌等高发癌症的早期信号。

一、首个人体基因改造疗法正式启动

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这位人类历史上首次接受基因改造疗法的患者就是布莱恩·马度,成为了全世界的关注焦点。布莱恩所患的是一种叫做亨特综合征的罕见病。由于他的体内缺乏IDS酶,因此原本应被降解掉的有毒代谢产物会在细胞内不断累积,给心脏、骨骼、大脑等器官带来毁灭性的影响。许多患者会在成年前离开这个世界。

肿瘤在人体内如同器官一样,不断地有细胞生长和死亡。而在肿瘤细胞坏死或凋亡过程中会释放自身DNA并进入血液循环。这些在人体内不断流动的肿瘤DNA碎片,就是循环肿瘤DNA,也被形象地称为癌症“指纹”。

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近日,彭博社报道了一种可在肿瘤萌芽阶段便能揪出这些“指纹”的IvyGene无创ctDNA甲基化液体活检技术,该技术仅需抽取人体外周血,通过捕获这些微量ctDNA中的甲基化位点改变,即可精确检测到肝癌、乳腺癌、结直肠癌、肺癌等高发癌症的早期信号。

布莱恩今日成为了全世界的焦点(图片来源:Eric Risberg / AP)

《中国科学报》了解到,该突破性技术是由美国加州大学圣地亚哥分校、中山大学肿瘤防治中心、西京医院和华西医院的科研团队共同研发,研究成果已于2017年发表在Nature Materials、PNAS等国际顶级期刊上。目前已由LAM与中美科研团队共同合作,实现了技术的应用转化,在全球市场推出用于正常或高危人群的泛癌精准早筛及单癌种辅助诊断,给癌症早期检测带来了曙光。

由Sangamo带来的SB-913就是这样一款创新基因疗法,它应用了Sangamo的锌指核酸酶基因组编辑技术,将正确的基因插入到肝细胞基因组里的特定位点。为了将这款疗法的作用范围限制在肝细胞内,负责递送ZFN和正确基因的AAV载体能靶向肝脏。来到肝脏后,ZFN能特异地在肝细胞内启动,并识别、结合、切断白蛋白基因里的特定位点。利用细胞天生的DNA修复机制,肝细胞可以把编码正常IDS的基因插入到该位点。研究人员表示,只要有1%的肝细胞能够被基因改造,产生的酶就足以控制病情。

前瞻性方向:ctDNA甲基化

二、开天辟地!人类首次可控DNA复制速度杀死癌细胞!

世界卫生组织最新出炉的《2018全球癌症年报》显示,2018年全球预计有1810万癌症新发病例和960万癌症死亡病例。而在这庞大的新发癌症病例中,亚洲占比高达50%;死亡癌症病例中,亚洲占比更是高达70%。多种高发癌种的分布地图上,中国均“榜上有名”。

来自丹麦哥本哈根大学的研究人员于11月10日发表在《科学》杂志上的文章揭秘了答案。这篇名为“Redox-sensitive alteration of replisome architecture safeguards genome integrity”的文章揭示了人体DNA复制过程中,可以减缓DNA复制速度的关键蛋白。

有效防控癌症,早期检测是关键。然而,目前常规的癌症检测手段很难发现早期癌变,且误诊率较高,液体活检技术正试图打破了这一局限。

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“癌症的形成是个长期的过程,在细胞刚刚发生癌变但却还没有形成癌灶之前,就会在体液中产生一些游离的‘破坏分子’。”南京大学生命科学学院教授朱海亮告诉《中国科学报》,液体活检通过非侵入性取样,如血液、唾液、尿液等,利用高通量测序技术、过滤、捕获或富集体内肿瘤细胞的基因组信息,从而把握住癌症的蛛丝马迹。

这是人类第一次从这个视角出发,发现并杀死癌细胞

朱海亮表示,液体活检的四种主要肿瘤来源的生物标志物分别是循环肿瘤细胞、ctDNA、外泌体和循环RNA。目前,临床应用广泛集中在对ctDNA的研究上,因为ctDNA能够紧跟人体血液循环系统的DNA片段,侧重基因层面,易于获取突变信息,适用于早期诊断。

三、发现首个抗衰老基因!仅存在于美国神秘人群中,寿命大大延长10%

“ctDNA携带肿瘤细胞突变或重组的基因。虽然只有整个DNA的不到1%,但由于其小于2小时的半衰期,更能反映肿瘤循环细胞中的准确信息。”朱海亮补充道。

近日,科学家们首次发现了一种基因突变,似乎可以为人体提供一定程度的保护,来抵御衰老的生物进程。而这种特殊的基因仅存在于北美与世隔绝、杜绝现代科技的阿米什人身上,颇为神秘…

为更好地将液体活检应用于癌症早期检测,莱盟君泰选择了一个更具前瞻性的方向——ctDNA甲基化。该公司CEO顾桂国表示,肿瘤初期会发生肿瘤抑制基因甲基化水平升高或原癌基因甲基化降低的现象。因此,甲基化模式的改变被认为是最先能检测到的与肿瘤发生密切相关的恶化指标。相较于传统检测和以ctDNA突变技术为主的中晚期肿瘤伴随诊断,无创ctDNA甲基化液体活检技术能够更早、更精准地发现肿瘤的存在。

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“DNA甲基化是一个开关,正常的‘开与关’对生长发育、组织器官分化非常重要,异常的‘开与关’常常导致抑癌基因失活、原癌基因激活、染色体失稳、基因突变及miRNA表达失调,任何一方面异常都有可能导致肿瘤的发生。”此前在2018中国肿瘤学大会上,美国加州大学圣地亚哥分校教授张康解释道,“不同甲基化位点对不同肿瘤具有特异性,肝癌、肠癌、胃癌的甲基化位点都不一样,所以只要找到特异指纹,液体活检就能够找到不同癌症特异性。”

在接受检测的177人中,43人有突变。衰老是最让人捉摸不透的生物过程之一,因此,找到一个具有如此显着效应的单个突变非同寻常。这个突变导致端粒加长,端粒是DNA链末端对染色体进行保护的小帽子,端粒在衰老过程中会缩短,这个突变具有生命增强效应的原因或许就在于此。

癌症治疗端口前移

四、乳腺癌风险基因不再只是BRCA!还有72个新的遗传变异被确定

癌症检测最理想的方式就是,简单抽取一管血,就能查出是否患癌,是哪种癌。但实现ctDNA的甲基化检测技术门槛很高,一方面是ctDNA在血液中的含量极微,且混杂在更大量的正常游离DNA 背景中,在如此微量的ctDNA中检测单个碱基的甲基化水平存在很多困难。另一方面是每一种肿瘤都有复杂的甲基化模式,能够覆盖某个癌种所有肿瘤人群的位点势必要用庞大的样本数量去筛选,寻找这些与肝癌相关的甲基化位点就如同大海捞针。

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在这样的挑战下,UCSD、中山大学肿瘤防治中心等多个科研团队共同合作,完成超过3万例血液样本、48.5万个全基因组甲基化位点及常见高发癌症的深度机器学习,筛选出针对肿瘤的最优靶向甲基化位点,建立了高精准的肿瘤筛查和预后模型。

2013年好莱坞女星安吉丽娜·朱莉切除乳腺来降低自身患癌的可能,这即给乳腺癌遗传风险进行了空前科普,也引起了很多争议。由于乳腺癌由大量遗传变异与环境之间复杂的相互作用所引起,她所携带的BRCA基因突变和乳腺癌并不能划等号。

也正是这近50万级的临床样本库的积累,机器学习和医学大数据分析技术的发展,以及患癌高危人群对早期检测的大量需求,加速了无创ctDNA甲基化肿瘤早期检测技术从实验室技术到应用技术的转化。

而今,更多的乳腺癌风险遗传变异被揭晓,将在乳腺癌预防上带来很大改变。这些变异,由Nature及Nature Genetics杂志所报道。这两篇文章的成果来源于由六大洲、300多个不同的机构、550名研究者组成的“OncoArray Consortium”的努力。他们总共分析了27万5千名妇女的遗传数据,其中14万6千人被诊断出患有乳腺癌。

据张康介绍,目前他们不仅找到了肝癌指纹,还发现了肺癌指纹、乳腺癌指纹、结直肠癌指纹、胃癌指纹和胰腺癌指纹等。

五、液体活检有望应用肝癌诊断

莱盟君泰发布的肝癌早诊最新临床数据显示,在保证肝癌检测灵敏度95%的情况下,特异性达到97.5%;乳腺癌早诊最新临床数据显示,在保证乳腺癌检测灵敏度89%的情况下,特异性达到96%,进一步验证了无创ctDNA甲基化液体活检技术应用于肝癌和乳腺癌检测的高精准度。

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“如果通过ctDNA甲基化液体活检技术,能够把癌症的检测从中晚期提前到早期,那么大部分的患者完全可以通过手术治疗,大幅提高5年生存率,降低癌症的治疗成本。” 莱盟君泰董事长李戍表示,随着癌症治疗端口前移,癌症将来就有可能成为一种慢性病。

资本、企业、科研界“垂涎”已久的液体活检,在肝癌早期诊断上小试牛刀。

10月10日,国际学术顶尖杂志《自然材料》发表了肝癌早期诊断及疗效、预后预测的新方法——通过检测少量血液中循环肿瘤DNA特定位点的甲基化水平,将肝癌的漏诊率降低一半以上,帮助医生发现更多早期肝癌患者。

这一技术属于液体活检,由中山大学肿瘤防治中心主任、中山大学附属肿瘤医院院长徐瑞华,与美国加州大学圣地亚哥分校教授张康共同带领的中美科学家团队历时5年完成。“已着手试剂盒产业化生产,预计10月中旬开始在我院防癌体检中心临床使用,重点检测对象是肝癌高危人群。”

六、《Science》:癌基因蓝图绘制成功,或能推动个体化医疗的进程

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发表在《Science》杂志上的一篇文章中,研究者们绘制出了与主流癌症相关的病理学基因蓝图,展示了每个蛋白表达水平的差异究竟会对患者的生存期产生怎样的影响。这一蓝图的成功绘制将助力于精准医疗与个体化癌症治疗的发展。

这一蓝图是基于对8000名患者的17中主要癌症类型进行分析而得出的,此外还加入了患者的存活数据。利用超级计算机技术,总共能够对2.5PB的数据进行分析,并声称超过900000份存活图表,它们详细地描述了体内蛋白质以及RNA的表达差异与患者临床存活时间的关系。

这篇文章揭示了癌症生物学领域许多重要的发现。首先,它发现一些基因在癌症组织中存在差异化表达,而在大多数情形下这些变化都会影响患者的存活;此外,该研究还发现不同的肿瘤组织中某一特定基因的表达量也有显着的差异,患者寿命的缩短伴随着一些与细胞分裂以及生长的基因表达量的上升以及一些与细胞分化相关基因表达量的下降有关;这些数据还表明,对癌症患者建立基因组规模的个体化代谢模型有助于发现与肿瘤生长相关的关键基因。

七、中国科学家再造生命

荣登《科学》封面!中国科学家开启“再造生命”新纪元!

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由天津大学、清华大学和华大基因分别完成的这4篇长文,介绍了真核生物基因组设计与化学合成方面的系列重大突破:完成了4条真核生物酿酒酵母染色体的从头设计与化学合成——要知道,酿酒酵母总共有16条染色体,此前国际同行奋斗多年才发现了一条。

八、肿瘤液体活检最新突破

世界首创高通量检测新技术:可用于癌症无创早筛

美国加州大家圣地亚哥分校生物工程系张鹍教授团队公布了一种新型癌症检测方法,可以快速检测肿瘤细胞,并确定肿瘤在体内的生长位置。

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在这项研究中,张鹍教授和他的团队在血液中发现了一种新的检测信号,利用它不仅可以准确检测到数量极少的癌细胞,而且还可以识别癌细胞在组织中的来源。该筛选方法以DNA中甲基化的CpG岛作为特定的检测标签。

张鹍教授的这项研究无疑具有突破性的意义。肿瘤ctDNA液体活检与甲基化检测的全新组合,会重新修改我们对“肿瘤早筛”这一概念的认识,相关的产业前景也令人激动。

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