科学家为糖尿病治疗提出新机制

日期:2020-01-02编辑作者:美高梅集团

科学家为糖尿病治疗提出新机制 国家重点学科中山大学内分泌学科带头人中山大学附属第三医院翁建平教授带领的科研团队近期发现了黄连素、胰岛素在改善糖尿病并非酒精性脂肪肝中的新机制,突出肝脏在II型糖尿病治疗学上的重要地位,其相关结果发表在《公共科学图书馆综合》、《内分泌》杂志。黄连素是从中药黄连中提取的一个临床上治疗腹泻的常用药物,中国学者曾有研究发现黄连素在临床上和动物模型上均能改善糖脂代谢。在PLoS ONE发表的文章中,翁教授团队中的病理生理组成员夏旋博士发现黄连素改善空糖高血糖和抑制肝脏脂质沉积的一些新的具体机制。研究表明经黄连素处理后,II型糖尿病大鼠模型肝脏胰岛素信号通路没有变化,但肝脏的糖异生基因和肝脏脂肪沉积基因显著下调,具体机制与抑制肝核转录因子FoxO1、SREBP1、ChREBP密切相关,黄连素对线粒体的抑制和AMPK的激活是其减少肝糖异生基因和脂肪合成基因的作用通路。该项研究的创新点在于提出黄连素改善糖脂代谢不依赖于胰岛素作用,黄连素下调空腹血糖和肝脏脂肪变性的可能机制与线粒体抑制和AMPK激活有关。该团队前期的临床研究发现早期胰岛素强化治疗能够通过改善胰岛素敏感性和胰岛功能,延缓II型糖尿病患者病情进展。随后,团队成员孙卫平博士进一步深入探讨了早期胰岛素处理对II型糖尿病大鼠肝脏内质网应激的影响,发现早期胰岛素处理能缓解内质网应激,逆转了肝脏内质网应激导致的胰岛素信号通路阻滞,同时对JNK,SREBP1也有明显抑制,引起肝脏内脂肪向脂肪组织再分布转移,提高胰岛素敏感性。该研究结果发表在Endocrine,部分解释了早期胰岛素治疗改善胰岛素敏感性的病理生理机制。以上两项研究均是在II型糖尿病的治疗学上提出了新的机制,共同创新点在于发现了一些药物治疗肝脏的新靶点,进一步突出肝脏在II型糖尿病治疗学上的重要地位,为新药开发和治疗提供了新的思路。以上研究得到了973课题、教育部长江学者和创新团队发展计划创新团队项目、国家杰出青年科学基金、卫生部部署临床学科重点项目和广东省自然科学基金课题的资助。更多阅读《PLoS综合》发表论文摘要《内分泌》发表论文摘要特别声明:本文转载仅仅是出于传播信息的需要,并不意味着代表本网站观点或证实其内容的真实性;如其他媒体、网站或个人从本网站转载使用,须保留本网站注明的来源,并自负版权等法律责任;作者如果不希望被转载或者联系转载稿费等事宜,请与我们接洽。

2月7日,国际学术期刊《自然-通讯》(Nature Communications)在线发表了中国科学院上海营养与健康研究所李于研究组的最新研究成果“Post-translational regulation of lipogenesis via AMPK-dependent phosphorylation of insulin-induced gene”。该研究发现腺苷酸活化蛋白激酶通过磷酸化增加内质网锚定蛋白Insig的活性,进而抑制肝脏脂质合成的功能,揭示了蛋白质翻译后修饰通过泛素化降解途径调节脂肪酸合成的新机制。

随着生活方式和饮食结构的改变,非酒精性脂肪肝病在全球范围所占比例越来越高,并且近年来其发病率呈上升趋势。非酒精性脂肪肝与2型糖尿病、肥胖以及心血管疾病等重大代谢性疾病的发生发展密切相关。肝脏脂肪酸从头合成的增加在非酒精性脂肪肝的发生发展过程中扮演着重要角色。AMPK是真核生物主要的能量感应因子,在能量应激的情况下感应细胞内升高的AMP:ATP和ADP:ATP水平,通过抑制合成代谢,促进分解代谢使能量达到稳态。AMPK作为机体重要的能量感应因子,调控着蛋白质、脂肪和糖代谢等过程。二甲双胍是临床中治疗2型糖尿病的首选药物,能够通过激活AMPK改善机体糖脂代谢紊乱。二甲双胍在改善肝脏脂质沉积、降低人的非酒精性脂肪肝病方面同样具有良好的效果,但其作用分子机制仍需要进一步阐明。

带着这一科学问题,李于团队博士研究生韩亚美、胡志敏等人构建了二甲双胍给药的饮食诱导的肥胖小鼠模型,通过筛选小鼠肝脏中的差异蛋白,发现二甲双胍处理能够在激活AMPK的同时显著地增加肝脏细胞内锚定于内质网的Insig-1和Insig-2的蛋白水平,与肝脏内甘油三脂含量呈负相关。通过进一步的研究发现,AMPK能够磷酸化修饰Insig,抑制Insig与E3泛素连接酶gp78的相互作用,通过抑制Insig泛素化水平和蛋白酶体降解途径,增加其蛋白稳定性;进而抑制SREBP-1的剪切活化,降低脂质合成基因表达和肝细胞脂质积累。蛋白质谱检测和生化分析表明,Thr222位点介导了AMPK对Insig-1活性增强的作用,以及对SREBP-1剪切和脂质合成基因表达水平的抑制作用。同时,研究人员发现利用腺病毒过表达Insig-1可以缓解肝脏特异性AMPKα2缺失引起肝脏脂质沉积增加的作用。这些研究表明Insig是AMPK新的靶蛋白,在介导二甲双胍-AMPK信号通路抑制肝脏脂质从头合成过程中起重要作用。

最近,李于团队发现新型代谢因子CREBZF能够感应胰岛素信号,通过抑制Insig的转录水平,使胰岛素发挥促进肝脏脂质合成的功能,从而揭示了肝脏中为什么会发生选择性胰岛素抵抗的科学问题(Zhang F, et al,Hepatology, 2018);另外,研究发现AMPK能通过磷酸化SREBP,抑制肝脏脂质合成(Li Y, et al,Cell Metabolism, 2011)。在生理条件下,这些复杂的营养感应机制和代谢调控途径,可以有效维持机体在能量缺乏或者充足条件下的脂代谢动态平衡;然而,在长期肥胖和营养过剩条件下,这些代谢调控分子网络受阻或紊乱,引起肝脏脂代谢失衡和功能障碍,导致非酒精性脂肪肝、胰岛素抵抗和2型糖尿病。这些研究成果表明,CREBZF和AMPK介导的Insig转录调控和翻译后修饰在脂质代谢中起关键作用,为临床治疗非酒精性脂肪肝提供新的治疗策略。

该研究得到武汉大学教授宋保亮、上海交通大学附属新华医院教授范建高、中科院上海药物研究所研究员李佳和李静雅、营养与健康所研究员方靖、浙江工业大学教授魏春的支持和帮助。该项目得到国家科技部重点研发计划、国家自然科学基金委、中科院科研基金、王宽诚教育基金等的支持。

博士研究生韩亚美、胡志敏为论文共同第一作者,李于为通讯作者。

论文链接

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图:AMPK通过磷酸化修饰Insig调节脂肪酸合成。二甲双胍、A769662等在激活AMPK的情况下,能够磷酸化Insig-1 Thr222位点,抑制其与E3泛素连接酶gp78的相互作用,降低泛素化水平,从而增加蛋白稳定性,抑制SREBP的剪切和活化,进一步抑制脂质合成基因表达和肝脏脂肪酸合成,改善肝脏脂质沉积和脂肪肝。该研究揭示了蛋白质翻译后修饰通过泛素化降解途径调节脂肪酸合成的新机制,为临床中治疗非酒精性脂肪肝和相关代谢性疾病提供了新靶点和新思路。

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